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De là, il déménage en Angleterre, où il écrit son premier roman, Bride of Quietness, et, en 1933, Tyrone Guthrie lui demande de se joindre à la compagnie théâtrale du Old Vic. Knox joue dans des pièces aux côtés d'acteurs tels que Laurence Olivier, Vivien Leigh et Ralph Richardson.
Au début de la Deuxième Guerre mondiale, il retourne aux États-Unis et travaille assidûment à Hollywood comme acteur de composition et parfois comme scénariste. Il est en nomination pour l'Oscar du meilleur acteur dans un rôle principal pour sa prestation dans la peau du président Woodrow Wilson dans le film Wilson (1944). Cependant, ses opinions politiques de gauche le mettent en porte à faux avec les tenants du maccarthysme. Knox n'est jamais vraiment mis à l'index, mais il souffre de la pratique tout aussi nuisible qui le met sur une sorte de « liste grise »et qui met fin à sa carrière à Hollywood. Il retourne donc en Angleterre au début des années 1950, où il continue à travailler au cinéma et en tant qu'auteur dramatique et romancier. Parmi les films qu'il fait en Angleterre, deux se signalent, The Damned (1963) et Accident (1967), réalisés par Joseph Losey. Il joue aussi un petit rôle dans le James Bond You Only Live Twice (1967; v.f. On ne vit que deux fois). Son seul film canadien, Joshua Then and Now, arrive en 1985, à la fin de sa carrière.
Parmi les autres films auxquels Alexander Knox participe se trouvent The Sea Wolf (1941; v.f. Le vaisseau fantôme), This above All (1942; v.f. Âmes rebelles), Sister Kenny (1946; qu'il coécrit), The Judge Steps Out (1949; qu'il coécrit également), Tokyo Joe (1949), Two of a Kind (1951), Europa '51 (1951; v.f. Europe 51), Oscar Wilde (1957), The Vikings (1958; v.f. Les Vikings), The Wreck of the Mary Deare (1959; v.f. Cargaison dangereuse), Crack in the Mirror (1960; v.f. Drame dans un miroir), The Longest Day (1962; v.f. Le jour le plus long), Woman of Straw (1964; v.f. La femme de paille), Modesty Blaise (1966), Khartoum (1966), How I Won the War (1967; v.f. Comment j'ai gagné la guerre), Villa Rides (1968; v.f. Pancho Villa) et Nicholas and Alexandra (1971; v.f. Nicolas et Alexandra).
