Après une jeunesse aventureuse dans l'Ouest des États-Unis, il obtient son diplôme de médecine de l'U. McGill en 1862, étudie à l'étranger pendant deux ans, puis commence à pratiquer la médecine à Sarnia, dans l'Ouest du Canada.
Bucke est nommé surintendant de l'asile d'aliénés de Hamilton en 1876, puis de l'asile de London en 1877. Il est également fondateur de l'école de médecine de l'U. Western Ontario. Ses théories sur les causes et le traitement des maladies mentales et la méthode de « contrainte morale » qu'il préconise à l'égard des aliénés suscitent un grand intérêt.
Bucke entretient une volumineuse correspondance avec Walt Whitman, dont il devient le biographe officiel, puis l'un de ses exécuteurs testamentaires littéraires. La poésie de Whitman fortifie sa conviction selon laquelle l'expérience mystique, naguère réservée à quelques-uns, est accessible à la multitude. C'est ce qui l'amène à publier Cosmic Consciousness (1901; trad. La conscience cosmique : une étude de l'évolution de la conscience humaine, 1989), ouvrage populaire qui touche beaucoup de lecteurs et où il tente de démontrer que l'humanité est à la veille d'une révolution mentale. Ses documents personnels se trouvent à la bibliothèque de l'U. Western Ontario.