La voie du lac a été empruntée par les armées des tribus autochtones rebelles. Samuel de CHAMPLAIN le découvre en 1609 et lui donne son nom, quand il accompagne un groupe de Montagnais pour combattre les Iroquois. Les Abénaquis appelaient le lac « Pitawbagok », qui veut dire « lac du milieu » ou « lac double ». À l'époque de la Nouvelle-France, de petites colonies s'installent dans la région, mais les FORTIFICATIONS françaises sont établies au fort Saint-Frédéric (plus tard Crown Point) en 1725-1726 et au fort Carillon (plus tard le fort Ticonderoga) en 1755. Les Britanniques perdent quelque 2000 hommes dans une bataille mal préparée à Carillon (1758), mais Louis-Joseph de MONTCALM évacue les forts et les Britanniques poussent vers le nord au Canada (voir GUERRE DE SEPT ANS). La même voie d'invasion est empruntée par les Américains pendant la GUERRE DE L'INDÉPENDANCE AMÉRICAINE et dans une contre-attaque britannique vers le sud. Pendant la GUERRE DE 1812, une offensive des Britanniques contre les Américains est arrêtée quand la flotte britannique est détruite à PLATTSBURG, dans l'État de New York.
En période de paix, le lac servait au transport. En hiver, quand il est gelé, il favorise les déplacements rapides en traîneaux. Les bateaux à vapeur y naviguent jusqu'en 1810. Le premier chemin de fer du Canada, le CHAMPLAIN AND SAINT LAWRENCE RAILROAD, est construit en 1836 pour relier Montréal au lac, qui est à son tour relié au fleuve Hudson, ce qui établit une liaison avec New York.