Découverte de l’insuline

Premiers travaux de recherche

Pendant plusieurs siècles, le diabète sucré (ou simplement « diabète ») est une maladie bien connue, mais elle reste très peu comprise jusqu’à la fin du XIX^e siècle.

Au tout début, on pense que l’incapacité des malades à métaboliser les hydrates de carbone et d’autres substances nutritives, dont le signe le plus évident est la présence de sucre dans les urines, provient d’un trouble du foie ou de l’estomac. En 1889, les chercheurs allemands Oskar Minkowski et Josef von Mehring découvrent que les chiens dont le pancréas a été retiré deviennent aussitôt gravement et fatalement diabétiques. Quelque chose dans le pancréas semble donc être essentiel pour prévenir le diabète. Les chercheurs se lancent immédiatement à la recherche de la mystérieuse substance.

Les résultats sont dans l’ensemble négatifs. L’administration de pancréas aux patients par voie orale ne donne par exemple aucun résultat positif. Les connaissances nouvellement acquises sur l’importance des messagers chimiques – les hormones – rendent plausible l’hypothèse selon laquelle une sorte de sécrétion interne dans le pancréas permettrait de maintenir un métabolisme normal. À l’époque, on sait déjà que cette glande, le pancréas, produit des sécrétions externes, les sucs digestifs, qui sont injectés dans le duodénum. Un autre chercheur allemand, Paul Langerhans, découvre un système séparé de cellules à l’intérieur du pancréas, baptisé plus tard les îlots de Langerhans, qui vont être considérés comme étant la source possible des sécrétions internes. Mais comment isoler cette substance du reste du pancréas?

Le diabète, dans sa forme grave qui frappe souvent les enfants, est une terrible maladie. Les malades excrètent l’excès de sucre par leur urine, perdent du poids et des forces, souffrent de nombreuses autres complications et tombent finalement dans le coma avant de succomber. Les chercheurs ne cessent d’espérer qu’en administrant des morceaux de pancréas à des animaux ou des humains par voie orale ou intraveineuse ils pourraient amorcer une amélioration de leur état. L’essai le plus commun consiste à essayer de faire diminuer le taux de glycosurie (concentration du sucre dans l’urine) ou la glycémie (concentration du glucose dans le sang) d’un diabétique. Avant la découverte tant attendue, la seule chose que les diabétiques pouvaient faire pour tenir en échec leur maladie était de manger de moins en moins, repoussant la mort par le diabète en se laissant littéralement mourir de faim.

Au cours des trente années qui suivent la découverte d’Oskar Minkowski et Josef von Mehring en 1889, des centaines de chercheurs dans le monde entier essaient de trouver la fameuse sécrétion interne. Quelques-uns d’entre eux, Georg Zuelzer en Allemagne, E.L. Scott et Israel Kleiner aux États-Unis et N.C. Paulesco en Roumanie publient des résultats prometteurs. Mais l’efficacité de leur extrait pancréatique n’est ni fiable ni convaincante et le produit engendre souvent des effets secondaires nocifs. En 1920, plusieurs scientifiques ont déjà abandonné, pensant que l’hypothèse d’une sécrétion interne dans le pancréas n’est pas viable. D’autres continuent à chercher de leur côté. Or à l’époque, ils commencent à avoir accès à de meilleurs outils, notamment de nouvelles techniques permettant de mesurer rapidement le taux de sucre dans le sang et l’urine.

Frederick Banting

Dans la soirée du 31 octobre 1920, le Dr Frederick Banting, un jeune médecin et chirurgien installé à London, en Ontario, note cette idée de recherche sur le pancréas :

Diabète
Ligaturer les canaux pancréatiques des chiens. Garder les chiens en vie jusqu’à ce que les acini se désagrègent et laissent apparaître les îlots.
Essayer d’isoler la sécrétion interne de ces îlots pour pallier à la glycosurie.

Frederick Banting, fils d’un agriculteur d’Alliston, en Ontario, obtient son diplôme de médecine à l’Université de Toronto en 1916. Il sert sous les drapeaux durant la Première Guerre mondiale avant de faire des études de troisième cycle en chirurgie. Il lance ensuite un cabinet médical à London tout en gagnant un peu d’argent supplémentaire en enseignant à temps partiel dans le département de Physiologie de l’Université Western Ontario (aujourd’hui l’Université Western). Son idée lui vient après la lecture de documents qu’ils parcourent alors qu’il prépare un exposé sur le pancréas qu’il planifie de faire devant des étudiants en médecine. Frederick Banting n’a alors que peu d’expérience dans le domaine de la recherche ou du traitement du diabète (même lorsqu’il s’agit d’épeler convenablement ce mot).

Il pense qu’il est possible que les autres n’aient pas trouvé la sécrétion interne dans leurs extraits pancréatiques parce qu’elle a été détruite par la sécrétion externe de l’organe, les bien connus sucs digestifs produits par les cellules acineuses. Si le flux de sucs digestifs qui sort du pancréas pouvait être stoppé en bloquant ou en ligaturant chirurgicalement les canaux pancréatiques, le pancréas ne produirait plus cette sécrétion externe. Ses cellules acineuses se flétriraient, mais ses cellules d’îlots pancréatiques, source possible de la sécrétion interne, continueraient à produire la substance. Elle pourrait alors être isolée et utilisée pour traiter le diabète.

John J.R. Macleod

À l’Université Western Ontario, on conseille à Frederick Banting de présenter son idée à l’Université de Toronto qui possède d’importantes installations de recherche sous la direction de John James Rickard Macleod, un physiologue réputé, expert du métabolisme des hydrates de carbone. Lors de leur première rencontre, l’idée formulée par Frederick Banting et l’expérience de ce dernier en tant que chercheur laissent John Macleod sceptique. John Macleod sait que des chercheurs beaucoup plus chevronnés ont déjà travaillé sur cette hypothèse. Mais il dispose de moyens inutilisés, notamment des animaux de laboratoire et des aides de laboratoire enthousiastes. Il conclut donc qu’il ne risque pas grand-chose à laisser Frederick Banting tenter sa chance là où d’autres ont échoué. John Macleod offre à Frederick Banting un espace de laboratoire, des chiens sur lesquels il pourra travailler et les services d’un assistant étudiant durant l’été 1921.

Un des aides de John Macleod, Charles Best, gagne à pile ou face le privilège d’être le premier à travailler avec Frederick Banting. Frederick Banting et Charles Best commencent leurs expériences sous la direction de John Macleod à l’Université de Toronto le 17 mai 1921.

Travaux de recherche à l’Université de Toronto

Frederick Banting et Charles Best constatent que les travaux de recherche rigoureux sont difficiles, compliqués et jonchés d’écueils. La chirurgie pancréatique consistant à ligaturer les canaux chez les chiens cobayes est loin d’être facile, en particulier durant cette période de chaleur torride qui tombe sur Toronto en cet été 1921. L’évaluation précise et cohérente des résultats obtenus est elle aussi loin d’être aisée. Avant de rejoindre son Écosse natale pour ses vacances, John Macleod offre aux jeunes chercheurs des conseils concernant les procédures à suivre pour leur étude, notamment une recommandation cruciale portant sur la manière de préparer les extraits de pancréas à partir des chiens dont les canaux ont été ligaturés pour une injection ultérieure dans des chiens ayant subi une ablation du pancréas (donc diabétiques).

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Frederick Banting poursuit ses travaux avec une grande détermination et une tendance typique des personnes enthousiastes à systématiquement interpréter ses résultats de manière positive. Le 30 juillet, il injecte en compagnie de Charles Best un extrait de pancréas dégénéré provenant d’un chien dont les canaux ont été ligaturés à un chien diabétique sans pancréas. Ils observent alors une chute abrupte de la glycémie du chien. L’injection de l’extrait chez d’autres chiens (les chiens n’avaient pas de nom, ils étaient juste identifiés par un numéro) semble souvent réduire la glycémie. Lorsque John Macleod revient à Toronto à la fin de l’été, il tombe sur des chercheurs surexcités qui jugent extrêmement positives leurs expériences portant sur ce qu’ils appellent en anglais l’« isletin ».

John Macleod reste quant à lui très critique. Il demande au duo de répéter et de raffiner leurs expériences tout en s’opposant abruptement à Frederick Banting au sujet des installations et des ressources. Avec la poursuite des expériences au cours de l’automne 1921, Frederick Banting et Charles Best constatent qu’ils peuvent se dispenser d’effectuer la délicate opération de ligature des canaux. Il s’avère possible de produire un extrait tout aussi efficace à partir de pancréas de bœuf ou de porc frais et réfrigéré, disponible auprès d’un abattoir local. Il s’avère donc que la bonne idée de Frederick Banting n’a été utile que pour justifier le démarrage des travaux de recherche à Toronto. En réalité, cette idée n’était pas particulièrement originale, efficace ou même valide du point de vue physiologique.

James Collip

En fait, le défi consiste à rendre les extraits pancréatiques systématiquement efficaces, de manière convaincante, pour le traitement des symptômes du diabète. La réfrigération du pancréas (qui inhibe l’action des enzymes) marque une importante étape en avant. Le groupe améliore également sensiblement sa technique de purification des tissus broyés qui semblent contenir la sécrétion interne.

À la demande de Frederick Banting, John Macleod recrute un biochimiste de talent qui se joint à l’équipe en décembre 1921. James Bertram Collipest un professeur en poste à l’Université de l’Alberta qui a fait ses études à Toronto. Il y retourne pour travailler pendant quelques mois avec John Macleod sur d’autres projets. James Collip ne tarde pas à améliorer la qualité des extraits grossiers préparés par Frederick Banting et Charles Best, dont l’efficacité est jusqu’alors irrégulière. La première présentation des travaux de recherche effectués à Toronto, à la fin du mois décembre, par Frederick Banting et Charles Best, devant l’American Physiological Society, rencontre néanmoins un mur de critiques formulées par les diabétologues présents dans l’auditoire. Les résultats obtenus, même s’ils sont prometteurs, ne semblent pas se démarquer vraiment de ceux obtenus par d’autres équipes.

En janvier 1922, les chercheurs du groupe de Toronto décident qu’ils peuvent commencer à tester en toute sécurité l’efficacité de leur extrait pancréatique sur des sujets humains. Le 11 janvier, un extrait pancréatique préparé par Frederick Banting et Charles Best est administré par injection à Leonard Thompson, un jeune diabétique de 13 ans au seuil de la mort, à l’hôpital général de Toronto. La déception est générale lorsque les mesures révèlent que l’essai est un échec. Mais douze jours plus tard, le 23 janvier, l’équipe reprend l’administration de l’extrait sur Leonard Thompson, et des résultats spectaculaires sont alors obtenus. La concentration de sucre dans son sang et ses urines revient à la normale et les autres symptômes diabétiques sont atténués. Les chercheurs du groupe savent qu’ils tiennent quelque chose de sérieux du point de vue médical.

La clé du succès concernant Leonard Thompson tient au fait que James Collip, qui travaille sans relâche sur le projet, est parvenu à mettre au point une méthode d’extraction améliorée qui permet d’éliminer les contaminants toxiques encore présents dans les meilleurs extraits préparés par Frederick Banting et Charles Best. Les extraits plus purs qu’il prépare ainsi se révèlent systématiquement efficaces. Cette avancée prouve que l’équipe de Toronto a bien découvert la sécrétion interne du pancréas.

Les chercheurs se mettent alors à travailler à un rythme effréné. Le groupe continue à s’agrandir et il publie, le 22 mars 1922, un rapport préliminaire sur les résultats des essais cliniques effectués sur Leonard Thompson et plusieurs autres malades dans le Journal de l’Association médicale canadienne. Le 3 mai 1922, John Macleod présente un article intitulé The Effects Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas (Effets d’extraits du pancréas sur le diabète) à la réunion de l’Association of American Physicians qui se tient à Washington, D.C., et au cours de laquelle l’équipe utilise pour la première fois le terme « insuline ». C’est John Macleod qui suggère ce mot dont la racine latine signifie îlot. L’article cite la liste d’auteurs suivante : F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod et E.C. Noble. (Walter Campbell et Almon Fletcher sont les deux cliniciens qui ont administré les extraits aux malades tandis que Clark Noble est un autre jeune physiologue).

L’auditoire se lève et ovationne les chercheurs de Toronto à l’issue de la présentation. Presque partout dans le monde, on estime que Toronto vient d’annoncer la découverte de l’insuline.

Pendant plusieurs années après cette découverte, l’Université de Toronto supervise la production d’insuline en exploitant les brevets que lui ont cédés les membres de l’équipe qui a réalisé la découverte. L’Université accordera ensuite des licences à plusieurs fabricants qui, à la fin de l’année 1923, préparaient déjà suffisamment d’insuline pour traiter les victimes du diabète partout dans le monde. L’arrivée du chimiste Peter Moloney au sein de l’équipe au printemps de 1922 marque un tournant dans les opérations de production. Le processus mis au point par Peter Moloney pour la purification de l’insuline a permis de produire la substance en grande quantité.

Prix Nobel

L’enthousiasme général qui accueille l’arrivée soudaine d’un traitement efficace contre le diabète masque une incroyable saga faite de rivalités et de rapports amers entre les chercheurs à l’origine de la découverte.

C’est Frederick Banting qui a eu l’idée qui a tout fait démarrer. Dans son esprit, c’est lui et Charles Best, qui ont travaillé essentiellement tout seuls, qui ont découvert la sécrétion interne grâce aux expériences qu’ils ont menées sur les chiens au cours de l’été et de l’automne 1921. Frederick Banting n’a jamais apprécié John Macleod et il pense que James Collip, avec qui il a eu au moins une altercation violente dans le laboratoire, n’a fait qu’améliorer un peu le procédé de purification de l’insuline. Frederick Banting compte par ailleurs parmi ses amis plusieurs personnes bien placées à Toronto. Sachant qu’un prix Nobel pourrait bien être décerné pour l’insuline, ces notables s’affairent sans relâche pour que Frederick Banting soit reconnu, dans son pays et à l’étranger, comme le découvreur de l’insuline.

Les scientifiques expérimentés ont quant à eux plutôt tendance à penser que les travaux quelque peu maladroits de Frederick Banting et Charles Best n’auraient jamais atteint leur but sans les contributions de John Macleod et de James Collip ainsi que celles de plusieurs autres chercheurs, notamment ceux qui ont réalisé les avancées cruciales pour la mesure et le suivi de la glycémie. À l’issue de ses délibérations pour l’attribution du prix Nobel 1923 de physiologie ou de médecine, le Comité Nobel de l’Institut Karonlinska, en Suède, conclut que Frederick Banting n’aurait jamais pu découvrir l’insuline sans l’aide de John Macleod. Il décide donc de décerner le prix Nobel 1923 à Frederick Banting et à John Macleod. Il s’agit de l’une des plus rapides attributions de toute l’histoire du prix. Frederick Banting annonce alors immédiatement que Charles Best méritait tout autant d’être reconnu et qu’il partagera sa part de la récompense avec son jeune partenaire. John Macleod annonce de son côté qu’il offrira la moitié de sa récompense à James Collip.

Le prix Nobel récompensant la découverte de l’insuline devient ainsi hautement controversé. Les admirateurs de Frederick Banting, auxquels se joignent Charles Best et ses amis, clament que John Macleod n’aurait pas dû être cité et que le prix aurait dû être décerné à Frederick Banting et à Charles Best. Des années de propagande, incluant notamment de nombreux efforts visant à déformer les faits historiques, permettront d’ancrer dans l’esprit du public, en particulier au Canada, l’idée que l’insuline a été découverte par Frederick Banting et Charles Best. John Macleod et James Collip finirent ainsi dans les oubliettes de l’histoire.

À l’époque, les scientifiques et les historiens spécialistes des sciences médicales ont cependant plus tendance à penser que la découverte de l’insuline résulte d’une collaboration à laquelle a participé toute une équipe de chercheurs, dont Frederick Banting, Charles Best, James Collip, John Macleod et d’autres. C’est aujourd’hui la version la plus largement acceptée à l’Université de Toronto et au sein des cercles les mieux informés. Des campagnes ont également été lancées, à l’occasion, pour défendre l’idée que l’un ou l’autre des premiers chercheurs – Ludwig Zuelzer, Ernest Scott, Nicolas Paulesco, etc. – était en fait le véritable découvreur de l’insuline. Cette idée n’a cependant jamais recueilli beaucoup de partisans.

Importance

Lors du dîner organisé pour célébrer le prix Nobel de 1923 à Toronto, un scientifique à l’esprit aigu balaie d’une phrase la controverse concernant l’attribution du prix en déclarant que la gloire associée à la découverte de l’insuline est suffisamment immense pour rejaillir sur tous ces chercheurs. Dans le monde entier, les millions de diabétiques s’intéressent peu aux disputes entourant le prestige scientifique de la découverte et l’autorité potentielle qui en découle pour les chercheurs reconnus. Ils sont par contre subjugués par le fait qu’au Canada vient de naître une thérapie capable de les soulager des effets de leur maladie. Avec la découverte de l’insuline, le problème posé par le diabète devient une question de qualité de vie et non plus de mort à plus ou moins long terme. En s’appuyant sur les travaux de leurs prédécesseurs, le groupe de Toronto composé de Frederick Banting, Charles Best, James Collip et John Macleod est parvenu à faire une percée spectaculaire et à apporter à la recherche médicale un de ses tout premiers succès.

Le saviez-vous?

Le 15 avril 2021, Postes Canada a émis un nouveau timbre pour célébrer le 100^e anniversaire de la découverte de l’insuline. Le timbre comprend un flacon d’insuline et une page des mémoires non publiés de Frederick Banting.

La même année, la Monnaie royale canadienne a émis une nouvelle pièce de circulation de 2 $ pour célébrer le 100^e anniversaire de la découverte. Conçu par l’artiste Jesse Koreck, le revers de la pièce de circulation présente la molécule de l’insuline et des instruments scientifiques, comme un erlenmeyer.

Le 6 octobre 2021, l’Allée des célébrités canadiennes annonce l’intronisation de Sir Frederick Banting, James Rickard Macleod, Charles Best et James Collip.